Conférence
d'experts
1999
- Texte court
Experts
C. Auboyer
(anesthésie-réanimation chirurgicale, St Etienne), Coordonnateur, G.
Beaucaire (infectiologie, Lille), H. Drugeon (bactériologie, Nantes), F. Gouin
(anesthésie-réanimation chirurgicale, Marseille), J.C. Granry
(anesthésie-réanimation chirurgicale, Angers), V. Jarlier (bactériologie,
Paris), A.M. Korinek (anesthésie-réanimation chirurgicale, Paris), C. Martin
(anesthésie-réanimation chirurgicale, Marseille), Ph. Montravers (anesthésie-réanimation
chirurgicale, Amiens), T. Pottecher (anesthésie-réanimation Chirurgicale,
Strasbourg), J.L. Pourriat (anesthésie-réanimation chirurgicale, Paris), B.
Schlemmer (réanimation médicale, Paris), J.P. Stahl (infectiologie, Grenoble),
M. Wolff (réanimation médicale, Paris)
L’optimisation
de l’utilisation des antibiotiques impose la recherche d’une efficacité
maximale, de conséquences écologiques minimales sur l’évolution des flores
bactériennes, d’une moindre toxicité, et du meilleur rapport coût/bénéfice.
Dans le but d’augmenter la bactéricidie, d’élargir le spectre antibactérien,
voire de prévenir l’émergence de mutants résistants, les antibiotiques sont
souvent utilisés en association. L’apparition de molécules dotées de CMI plus
basses ou d’un spectre plus étendu n’a cependant pas conduit les cliniciens à
remettre en cause l’intérêt des associations. Les recommandations établies par
le groupe d’experts ont exclu : - les pneumopathies communautaires ; - les
méningites communautaires ; - la maladie tuberculeuse ; - les endocardites
primitives ; - les infections primitives du tractus digestif (typhoïde…) ; -
les infections fongiques isolées ou associées ; - la pathologie infectieuse
néonatale. Les ß-lactamines prescrites avec un inhibiteur des ß-lactamases ne
sont pas considérées comme une association. Dans l’expression des
recommandations, la nécessité d’un traitement chirurgical associé, parfois
élément essentiel de la guérison, n’est pas abordée dans un souci de concision.
Peu de recommandations exprimées dans ce texte reposent sur des essais de
niveau I.
Les
objectifs théoriques de la pratique d’une association sont :
C’est
l’objectif recherché le plus facile à atteindre, particulièrement dans le cadre
de l’antibiothérapie probabiliste et du traitement des infections
polymicrobiennes à flore mixte aéro- et anaérobie. Il est particulièrement
justifié avec des antibiotiques à spectre étroit. De nouvelles molécules à spectre
large en diminuent la nécessité sans méconnaître l’inactivité de certaines
d’entre-elles sur certaines bactéries (staphylocoque méti-R, anaérobies ...)
La
synergie résulte d’une interaction positive entre deux antibiotiques dont l’action
antibactérienne conjointe est supérieure à la somme des actions de chacun des
deux antibiotiques pris isolément. Une synergie ou un antagonisme observés in
vitro ne sont pas toujours extrapolables en clinique. En effet, les conditions
d’action in vivo de deux antibiotiques peuvent être influencées par des
paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques mal pris en compte in
vitro.
Les
données expérimentales in vitro, à condition de reproduire des caractéristiques
pharmacocinétiques proches de celles obtenues chez l’homme, permettent
d’approcher l’intérêt potentiel d’une association.
In vitro,
on observe une synergie essentiellement en associant deux antibiotiques
bactéricides. La synergie d’une association vis-à-vis d’une espèce bactérienne
n’est pas extrapolable à une autre espèce.
La
recherche d’une synergie n’est habituellement justifiée que dans les situations
où la bactéricidie est difficile à obtenir avec un seul antibiotique : index
thérapeutique faible (rapport concentration locale/CMI faible), défenses
locales ou générales inopérantes...
Au sein de
la population bactérienne visée par le traitement, la proportion de mutants
résistants varie selon l'espèce et selon l'antibiotique. Par exemple, la proportion
de bactéries mutantes résistantes aux ß-lactamines par hyperproduction de
céphalosporinase, est d'environ 10-6 pour Enterobacter cloacae, mais
seulement de 10-10 pour Escherichia coli. La proportion de mutants
résistant à la fois à deux antibiotiques est beaucoup plus faible puisque égale
au produit des proportions de mutants résistant à chacun des deux
antibiotiques. Le nombre absolu de mutants résistants est ainsi toujours en
relation directe avec la proportion de mutants et la taille de la population
bactérienne (inoculum). La sélection, sous traitement, de mutants résistants
est conditionnée par les paramètres pharmacodynamiques. Elle n'est possible que
si la concentration de l'antibiotique au sein du site infectieux est supérieure
à la CMI de l'antibiotique vis-à-vis de la population sensible et inférieure à
la CMI de l'antibiotique vis-à-vis de la sous-population résistante. De manière
générale, le risque de sélection est particulièrement élevé :
En
pratique, il est particulièrement élevé pour les bactéries hospitalières en
cause lors d'infections nosocomiales vis-à-vis des antibiotiques habituellement
utilisés :
Ces
situations conduisent à recommander une association de deux antibiotiques, non
affectés par un même mécanisme de résistance, et pénétrant tous deux
correctement au site de l'infection, afin d'obtenir une bithérapie effective.
Il est
nécessaire de rappeler qu'il faut utiliser des posologies suffisantes et un
rythme d'administration prenant en compte les propriétés pharmacodynamiques de
chacun des partenaires de l'association de manière à assurer : a) une
concentration élevée au pic pour les aminosides ; b) une concentration
résiduelle élevée pour les glycopeptides ; c) une aire sous la courbe optimale
pour les fluoroquinolones ; d) un rythme d'administration des ß-lactamines
adapté à leur demi-vie d'élimination.
Enfin, il
faut mentionner que la réduction de l'inoculum bactérien (chirurgie, drainage),
toujours recommandée, concourt aussi à la réduction du risque de sélection de
mutants résistants.
Cet
objectif est illusoire. Les antibiotiques utilisés en association doivent être
utilisés chacun aux doses préconisées par l'AMM. Les associations additionnent
les risques d'effets indésirables de chaque médicament et peuvent être
responsables d'une potentialisation de toxicité.
L'usage
d'une association est recommandé, quel que soit l'antibiotique utilisé, dans le
traitement des infections à P. aeruginosa du fait de sa moindre sensibilité, de
mécanismes particuliers de résistances et de la sélection fréquente de mutants
résistant sous traitement. Bien que l'intérêt d'une bithérapie n'ait jamais été
formellement démontré en clinique, une approche similaire peut s'envisager pour
Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Serratia spp. et les entérobactéries
sécrétrices de ß-lactamases à spectre étendu ou ayant un niveau de résistance inhabituel
par rapport à leur espèce.
Pour les
streptocoques et les entérocoques, il existe une synergie démontrée et
constante entre une ß-lactamine et un aminoside (à l'exception des cas
impliquant une souche ayant un haut niveau de résistance aux aminosides). Pour
le traitement d'une infection grave à entérocoque, il est indispensable de
recourir à une association à de la gentamicine (sauf exception). Pour les
infections à S. aureus une association se justifie à la phase initiale du traitement
particulièrement lorsque les conditions d'accès des antibiotiques au sein du
tissu infecté sont aléatoires (endocardites, infections osseuses…). Lorsque la
souche de S. aureus (méti-S. ou méti-R.) est sensible à la gentamicine, il faut
souligner que l'association de cet antibiotique, plus que de tout autre, avec
l'oxacilline ou la vancomycine, est synergique. Dans les infections à S. aureus
méti-R.-genta-S., l'association vancomycine-gentamicine est probablement
légitime. En revanche, on doit rappeler qu'il n'existe pas de preuve clinique
de la supériorité des associations à l'égard des souches de S. aureus
méti-R.-genta-R..
Certains
antibiotiques, caractérisés par un risque élevé de sélection de mutants résistants,
comme l’acide fusidique, la fosfomycine ou la rifampicine, doivent toujours
être utilisés en association. Pour les mêmes raisons, les fluoroquinolones
doivent être utilisées en association (sauf dans les infections urinaires
simples) pendant la phase initiale du traitement des infections à
staphylocoque, à P. aeruginosa ou à d’autres bacilles à Gram négatif résistant
à l’acide nalidixique.
Le
caractère inapproprié d’une antibiothérapie probabiliste, dans les infections
graves, s’accompagne d’une augmentation de la mortalité, d’autant plus que le
terrain est altéré (décès attendu dans l’année selon la classification de Mac
Cabe).
Chez le
patient neutropénique fébrile, les données disponibles montrent qu’une
monothérapie de première intention par une ß-lactamine à large spectre est
justifiée lorsque la neutropénie est dite à faible risque, c’est-à-dire peu
profonde et de durée prévisible inférieure à sept jours. L’utilisation d’une
monothérapie chez de tels patients, ayant habituellement subi une
chimiothérapie pour tumeur solide, impose une surveillance étroite de
l’évolution pour prendre une décision rapide d’élargissement ou d’adaptation du
traitement. En revanche, une association d’antibiotiques est recommandée dans
le traitement des états fébriles au cours des neutropénies à risque élevé.
L’infection
chez le jeune enfant, et en particulier chez le nourrisson, se caractérise par
sa rapidité d’évolution et le risque de séquelles fonctionnelles importantes
(os, cerveau…). Cela nécessite une action rapidement bactéricide qui justifie
souvent un traitement probabiliste faisant appel à une association. La prise en
charge des pathologies infectieuses habituelles n’est pas fondamentalement
différente de celle de l’adulte. Néanmoins, les modalités thérapeutiques
doivent s’adapter à un choix de molécules moins large et à une
pharmacocinétique différente des antibiotiques.
Pour le
traitement des pneumopathies nosocomiales précoces, (survenant avant le 5e-7e
jour) sans signe de gravité et sans facteur de risque de bactéries
multi-résistantes, une monothérapie est probablement aussi efficace qu’une
association. En revanche, pour les pneumopathies survenant tardivement au cours
d’un séjour en réanimation ou chez des patients immunodéprimés
(corticothérapie, chimiothérapie…), P. aeruginosa, et éventuellement S. aureus
méti-R, doivent être pris en compte lors du traitement probabiliste et
l’utilisation d’une association, voire d’une trithérapie, pour couvrir
l’ensemble des probabilités s’avère justifiée dans l’attente des résultats des
examens bactériologiques indispensables .
Ce sont
des infections de haute gravité du fait de la pauvreté des mécanismes de
défenses locales, de la difficulté d’accès des antibiotiques et de la gravité
des lésions que peut engendrer le processus infectieux.
Streptocoques,
anaérobies et parfois entérobactéries sont le plus souvent à l’origine des
suppurations intraparenchymateuses communautaires, alors qu’en cas de
complications infectieuses nosocomiales, les staphylocoques, des bacilles à
Gram négatif et les corynébactéries peuvent être en cause.
Il n’y a
pas d’argument pour affirmer ou infirmer l’intérêt d’une association qui est
largement pratiquée, afin d’améliorer en théorie, dans des foyers difficiles
d’accès, la bactéricidie, au moins dans la première phase du traitement. Elles
sont utiles pour répondre à un risque plurimicrobien en particulier vis-à-vis
des anaérobies grâce aux imidazolés.
En
traitement probabiliste, l’objectif est d’être actif sur les staphylocoques et
les entérobactéries. L’association céfotaxime (ou ceftriaxone)-fosfomycine peut
y répondre. Après identification, les méningites à staphylocoques méti-R
peuvent aussi être traitées avec cette association ou par la vancomycine. Pour
le traitement des méningites à entérobactéries, le choix entre une monothérapie
ou une association se fera en fonction de la bactérie impliquée. Celles à P.
aeruginosa doivent être traitées par une association. Lorsqu’une association à
un aminoside se justifie, l’administration intrathécale peut être envisagée, et
doit alors se faire par voie ventriculaire.
L’association
est la pratique habituelle, au moins pendant le premier mois de traitement,
avec recours à des antibiotiques possédant une bonne pénétration dans le
parenchyme cérébral comme les fluoroquinolones, la rifampicine, la fosfomycine,
les imidazolés, le cotrimoxazole, les phénicolés et à un moindre degré les
aminopénicillines, les céphalosporines de 3e génération, l’imipeneme ou la
vancomycine.
Pour les
cas de gravité modérée, où le traitement chirurgical a pu être correctement
effectué, une monothérapie peut être utilisée. La molécule choisie doit être
active sur E. coli et Bacteroïdes fragilis. L’adjonction d’un imidazolé n’est
justifiée que dans le cas où la molécule choisie est inactive sur les
anaérobies. Dans les formes graves, et a fortiori si le traitement chirurgical
n’a pu assurer une éradication satisfaisante du foyer infectieux, une
association comportant un aminoside et une pénicilline active sur les
anaérobies peut être recommandée. L’association d’une céphalosporine de 3e
génération au métronidazole est également efficace. La nécessité de prendre en
compte les entérocoques n’est pas établie.
La flore
bactérienne en cause est variée : P. aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter,
Citrobacter, Enterococcus sp…. Une antibiothérapie probabiliste à large spectre
doit être débutée précocement, le plus souvent par une association en raison de
la gravité et de l’incertitude bactériologique. La conduite ultérieure du
traitement et le choix éventuel du maintien de l’association ne doit être fondé
que sur les résultats peropératoires des prélèvements microbiologiques
profonds.
De
nombreux antibiotiques ont une excellente diffusion urinaire. Leur pénétration
tissulaire est cependant variable. Lorsque la bactérie est normalement
sensible, une monothérapie est recommandée, en l’absence de collection,
d’uropathie lithiasique obstructive, de signes de gravité, d’immunosuppression.
L’efficacité
des antibiotiques est altérée par plusieurs facteurs : un inoculum élevé, une
pénétration aléatoire au sein des végétations, l’existence de conditions
locales défavorables (film fibrino-plaquettaire, activité métabolique
bactérienne ralentie, défenses locales peu actives), présence d’un corps
étranger pour les endocardites sur valves prothétiques. Les formes nosocomiales
sont souvent dues à des cocci à Gram positif, essentiellement le staphylocoque.
Dans ces conditions, une association, lorsqu’elle est possible et validée, doit
être envisagée pour bénéficier d’une synergie, de conditions pharmacocinétiques
complémentaires et prévenir l’apparition de mutants résistants. La durée de
l’association et son type dépendent des bactéries en cause et des conditions
(valve native ou prothétique, cœur droit ou gauche). Une association
ß-lactamine-gentamicine est recommandée pour les entérocoques. Vis-à-vis du
staphylocoque méti-R.-genta-S., l’association vancomycine-gentamicine est
recommandée. Le bénéfice des autres associations est plus aléatoire, de même
que celui des associations à la vancomycine pour le staphylocoque
méti-R.-genta-R..
À partir
de données expérimentales, il est recommandé de traiter les infections sur
prothèses vasculaires avec une association.
Les
recommandations résultent d’extrapolations à partir d’autres pathologies.
Pour les
médiastinites secondaires à une perforation œsophagienne, il semble logique d’appliquer
une attitude similaire à celle recommandée pour les perforations digestives
intra-abdominales.
Pour les
médiastinites secondaires à la chirurgie cardiaque, le traitement probabiliste
doit être actif sur le staphylocoque et les bacilles à Gram négatif. Pour
répondre à cet objectif une association d’antibiotiques ayant la meilleure
pénétration osseuse s’avère nécessaire.
Le
traitement des médiastinites secondaires à des infections cervicofaciales doit
couvrir la flore oropharyngée comportant des bactéries anaérobies. Une
association est habituellement nécessaire.
Les
problèmes posés par les infections osseuses en milieu chirurgical se
caractérisent par :
L’utilisation
d’une association est donc nécessaire dès le début du traitement. La durée
optimale de cette association, souvent prolongée, n’est cependant pas connue.
Les
arthrites infectieuses doivent être également traitées par une association,
habituellement plus courte, mais dont la durée optimale est inconnue.
Lorsque la
gravité de la situation impose un traitement probabiliste le recours à une
association est possible. Le traitement doit toujours prendre en compte le
staphylocoque méti-R.
Certaines
sont monomicrobiennes, dues à Streptococcus pyogenes ou Clostridium
perfringens, d’autres plurimicrobiennes (streptocoques, staphylocoques,
bacilles à Gram négatif et anaérobies sensibles ou non aux ß-lactamines).
Chez ces
malades, souvent chirurgicaux, devant la gravité locale ou générale, la
rapidité d’extension des lésions, l’impossibilité sur l’aspect clinique
d’affirmer la nature du germe responsable de l’infection, le traitement
probabiliste comporte habituellement une association antibiotique.
La
présence d’un sepsis sévère impose la prescription d’une antibiothérapie
d’urgence. De nombreux agents pathogènes sont potentiellement impliqués et le
traitement est le plus souvent probabiliste. Une association d’antibiotiques
est généralement prescrite. Le choix habituel repose sur la prescription d’une
ß-lactamine (active sur P. aeruginosa en cas d’infection nosocomiale) associée
à un aminoside (gentamicine pour les infections communautaires ou nosocomiales
précoces ; amikacine ou isépamicine dans les autres cas). Une fluoroquinolone
peut parfois remplacer l’aminoside. Le choix des antibiotiques se discute en
fonction du contexte clinique et épidémiologique.
Les
associations d’antibiotiques accentuent la pression de sélection et majorent le
coût du traitement. Elles ne sont le plus souvent justifiées qu’en début de
traitement. L ’élargissement du spectre n’est plus légitime, dès lors que le
diagnostic bactériologique est obtenu et que le traitement peut être ciblé.
Les
preuves cliniques du bien-fondé de l’emploi d’une association pour obtenir un
effet synergique sont rares. On peut supposer qu’après deux à trois jours,
maximum cinq jours de traitement, l’état du patient s’étant amélioré,
l’inoculum bactérien étant réduit, il soit raisonnable de supprimer un des
partenaires de l’association. Une très large expérience conforte cette attitude
qui peut être appliquée à de nombreuses situations cliniques. Dans certaines
situations très spécifiques comme les infections à entérocoques, les
endocardites infectieuses, les infections osseuses, les données disponibles
conduisent à l’utilisation d’une association pour une durée plus prolongée,
voire pour la totalité du traitement.
Les
données cliniques justifiant le maintien prolongé d’une association
d’antibiotiques pour prévenir l’émergence de résistances bactériennes sont
quasiment inexistantes.
Au total, dans
la plupart des cas, le passage à une monothérapie doit s’envisager après deux à
cinq jours. Lors de l’emploi d’une association ß-lactamine-aminoside ou
fluoroquinolone, c’est la ß-lactamine qui est conservée. Lors de l’emploi d’une
association fluoroquinolone-aminoside, c’est la fluoroquinolone qui doit être
conservée. L’utilisation prolongée des aminosides n’est qu’exceptionnellement
justifiée.
Les
associations sont souvent inutiles.
Une
monothérapie est possible dès le début du traitement :
Une
association ne se justifie pas lors :
L’intérêt
formel d’une association est souvent difficile à affirmer. Il existe néanmoins
des situations où y avoir recours paraît raisonnable ou nécessaire :
À
l’exception des infections à entérocoques, des endocardites, des infections
osseuses, et des abcès cérébraux le recours à une association est le plus
souvent limité à la phase initiale du traitement (2 à 5 jours).