1.
Généralités
En 1969, Blumberg met en évidence
l’antigène Australien AgAu. L’AgHBs de la particule de Dane ou virus de
l’hépatite B (VHB) découvert ultérieurement a les mêmes propriétés. Le virus de
l’hépatite A (VHA) est identifié en 1973 dans les selles de malades atteints
d’hépatites aiguës. L’antigène delta est décrit en 1977 : d’abord
considéré comme un nouveau système antigénique, c’est en fait le marqueur
sérique d’un nouveau virus, le virus delta, virus défectif étroitement
dépendent du VHB.
Cependant, entre 1980 et 1990, d’importantes épidémies
d’hépatites à transmission hydrique et de nombreuses hépatites
post-transfusionnelles ne sont ni A, ni B.
Ce sont les techniques de biologie
moléculaire qui ont permis la découverte du virus de l’hépatite C (VHC) en 1989
et du virus de l’hépatite E (VHE) en 1990.
Il restait encore, il y a 10 ans, environ 20% d’hépatites
post-transfusionnelles en quête de virus. Deux nouveaux virus ont été récemment
mis en évidence par les mêmes techniques de biologie moléculaire au cours
d’hépatites post-transfusionnelles : le virus de l’hépatite G (VHG) en 1996 et
le transfusion-transmitted virus (VTT) en 1997. Mais, leur pathogénicité reste
toujours incertaine.
De nombreuses études de prévalence ont été réalisées, en
particulier ces 15 dernières années, en zone tropicale. Elles ont montré que
l’hépatite à virus A (HVA) est très commune, mais pose peu de problèmes de morbidité,
et que les hépatites à virus B (HVB), à virus C (HVC) et à virus E (VHE)
constituent un problème majeur de santé publique dans tous les pays tropicaux.
Le tableau I résume les
principales caractéristiques des virus des hépatites virales actuellement
connus :
|
Virus |
VHA |
VHB |
VHC |
VHD |
VHE |
VHG |
TVV |
|
Famille |
Picornavirus |
Hepadnavirus |
Flavivirus |
Viroïde |
Calcivirus |
Flavivirus |
Parvovirus |
|
Date de
découverte |
1973 |
1969 |
1989 |
1977 |
1990 |
1996 |
1997 |
|
Gènome |
ARN |
ADN |
ARN |
ARN |
ARN |
ARN |
ADN |
|
Modes de transmis-sion |
Féco-orale - indirecte - directe |
Parenté- rale Sexuelle Périnatale |
Parenté- rale Périnatale |
Parenté- rale |
Fécoorale -indirecte |
Parentérale Sexuelle Périnatale |
Parentérale |
|
Chronicité |
non |
10% |
80% |
15 à 20% |
non |
non |
? |
|
Coinfection |
? |
VHD VHC |
VHB VIH |
VHB |
? |
VHC VIH |
VHB VHC |
2.
Les hépatites transmises
par voie féco-orale ou entérale
Elles sont dues au VHA et au VHE. Elles peuvent donner des
manifestations aiguës, mais pas de manifestations chroniques.
2.1.
L’Hépatite à virus A
(HVA)
La prévalence de l’HVA dépend du niveau d’hygiène et dans
les pays en développement, la contamination se fait dans la petite
enfance : ce sont des pays à forte endémicité.
Le VHA est éliminé en grandes quantités
dans les selles des sujets infectés et est résistant dans le milieu extérieur.
Sa transmission est féco-orale, à la fois indirecte (eau, aliments) et directe
de personne à personne, ce qui représente une modalité majeure de transmission
chez l’enfant et explique donc une prévalence proche de 100% dès la petite enfance
en zone tropicale. Le réservoir de virus de l’HVA est limité à l’homme.
L’infection aiguë par le VHA est reconnue par la présence
d’anticorps anti-VHA de type IgM qui persiste 3 mois. Les anticorps anti-VHA de
type IgG persistent indéfiniment, témoignant d’une infection ancienne et
guérie. Ils ont donc un intérêt épidémiologique pour établir la prévalence de
l’infection par le VHA dans une population.
L’HVA est le plus souvent asymptomatique et lorsqu’elle est
symptomatique, l’évolution est rapidement favorable dans la plupart des cas.
L’insuffisance hépatique est l’évolution la plus grave de l’HVA. Elle est plus
fréquente lorsque l’infection survient à l’âge adulte.
Or, si dans les PED, la quasi-totalité des enfants est
immunisée dès la petite enfance, en revanche, pour les migrants et les
voyageurs séjournant dans les PED, il y a un risque élevé d’infection par le
VHA, la probabilité d’une rencontre avec le VHA dans les pays industrialisés
étant inférieure à 40% à 30 ans. La vaccination des groupes à risque (expatriés
et voyageurs) est donc très hautement recommandée.
2.2.
L’Hépatite
à virus E (HVE)
Le virus de l’hépatite E (VHE) a été cloné en 1990. Les enquêtes de
prévalence réalisées dans les PED montrent que le taux de prévalence est
beaucoup plus bas que celui du VHA (14% au Burundi). Le VHE est éliminé en très
faibles quantités dans les selles et est très fragile. Or, l’infection par le
VHE nécessite une forte dose infectante de virus La transmission féco-orale est
indirecte par l’eau. La contamination se fait chez l’adolescent et l’adulte
jeune (plateau à partir de 16-25 ans). L’HVE est une maladie des pays où
l’hygiène de l’eau est précaire, avec des épidémies d’une grande ampleur
(Delhi, 1955). Le réservoir de virus est à la fois humain et animal (rats, porcs et autres animaux de la ferme).
Le VHE est le principal agent des
hépatites aiguës en zone tropicale. On observe des épidémies dans le
sous-continent indien, la Chine, l’Asie du sud-est (Myanmar, Thaïlande,
Bornéo), l’Afrique du Nord, l’Afrique noire (Tchad, Soudan, Somalie), l’Egypte,
le Mexique.
La fréquence des formes fulminantes
constitue la caractéristique la plus remarquable de l’HVE, en particulier chez
la femme enceinte avec une mortalité de 10 à 20%.
L’infection aiguë par le VHE est reconnue
par la présence d’anticorps anti-VHE de type IgM. L’ARN du VHE précède
l ‘apparition des anticorps de type IgM. Les anticorps anti-VHE de type
IgG témoignent d’une infection ancienne et guérie. Ils se négativent au cours
des années.
Des observations d’HVE sont rapportées
chez des voyageurs ayant séjourné dans les pays d’endémie.
Il n’y a pas de vaccin actuellement
disponible, bien que le VHE ait un seul type antigénique. La lutte contre l’HVE
passe par le traitement des eaux usées et par la distribution d’eau potable.
3. Les hépatites transmises
par voie parentérale
Elles sont dues au VHB (et au virus
défectif D), au VHC et aux nouveaux virus
VHG et TTV. Les hépatites à virus B, B+D, C peuvent évoluer vers la
chronicité.
3.1. L’hépatite à virus B
On estime que deux milliards de
personnes sont infectées par le VHB, que 360 millions ont une infection
chronique et que l’HVB est responsable de près de 600 000 décès par an :
470 000 par cirrhose et carcinome hépato-cellulaire (CHC), 52 000 dus à une
infection aiguë (sur 5 200 000 hépatites aiguës). Le risque de l’HVB est, en
effet, l’évolution vers la chronicité avec un potentiel évolutif vers
l’hépatite chronique active, la cirrhose et le
CHC.
Dans les régions de forte endémie
(Afrique, Asie et Amérique latine), la prévalence est élevée (> 8%), les
modes de contamination les plus fréquents sont la transmission verticale
mère-enfant à la naissance et la contamination dans la petite enfance avec un
risque de chronicité très important, respectivement de 90 et de 30%. La
prévalence de l’AgHBs est de 16% à Madagascar, de 15% à Mayotte, de 20% aux
Comores.
Dans les pays développés où la
prévalence est < 1%, la contamination d’origine sexuelle ou liée à l’usage
de drogues a lieu essentiellement entre 15 et 25 ans avec un risque de
chronicité faible. Dans ces pays, les populations immigrées de zones à forte
endémie gardent un risque élevé. La prévalence est < 1% à La Réunion, mais
avec une prévalence élevée chez les Mahorais immigrés.
L’infection aiguë par le VHB est
reconnue par la présence de l’AgHBs et de l’anticorps anti-HBc de type IgM. En
cas de guérison, l’AgHBs disparaît en moins de 6 mois. Il apparaît l’anti-HBs
qui témoigne d’une infection à VHB ancienne et guérie.
Lorsque l’hépatite évolue vers la
chronicité, l’AgHBs persiste au-delà de 6 mois et l’anti-HBs n’apparaît pas.
L’évolution due au VHB, qui, à la différence des autres virus des hépatites,
n’est pas cytopathogène, se fait en 3 phases :
- une première phase « d’immunotolérance »
caractérisée par l’absence de réaction du système immunitaire à la présence du
virus : réplication virale forte, activité sérique des transaminases
normale, durée d’autant prolongée que la contamination se produit à la
naissance ou dans l’enfance ;
- une seconde phase
dite « immunoréactive » : les hépatocytes infectés sont la
cible d’une réaction immunitaire, l’activité sérique des transaminases est
élevée, la réplication virale diminue. Cette phase peut se prolonger jusqu’à
l’apparition d’une cirrhose ou évoluer vers :
- la troisième phase de porteur chronique inactif (ancien
porteur sain) avec arrêt de la réplication virale, normalisation des
transaminases, négativation de l’AgHBe et apparition des anticorps
anti-HBe.
L’arrêt spontané de la réplication
s’observe dans environ 10% des cas chaque année. La disparition de l’AgHBs est
rare : 0,05 à 0,08% des cas par an dans les pays à forte endémie, 1 à
2% dans les pays à faible endémie.
La disparition de l’AgHBe peut témoigner
d’une mutation pré-c du virus. Il y a, en effet, deux souches de VHB : le
virus de type «sauvage» dont la multiplication s’accompagne de l’AgHBe et le
virus mutant pré-c qui n’exprime pas l’AgHBe et dont la réplication est
associée aux anticorps anti-HBe. Cette
mutation doit être suspectée en cas de cytolyse persistante après la
séroconversion.
La fréquence de la mutation pré-c est
classiquement de 1 à 5%. Elle etait de 35% à Mayotte dans la population
mahoraise en 1996. Ce résultat doit être confirmé. La mutation pré-c pose le
problème de la prise en charge thérapeutique de ces mutants et la survenue
accrue de complications classiquement décrites qui leur sont liées (résistance
à l’interféron, risque majeur de CHC, inefficacité relative de la
vaccination).
Le diagnostic
différentiel entre virus sauvage non repliquant et infection par un virus
mutant pré-c est difficile. Le seul témoin de la réplication virale est l’ADN
viral B. En l’absence de réplication virale, la cytolyse chez une personne
AgHBs positif, anticorps anti-HBe positif doit faire rechercher une autre cause
d’élévation des transaminases : coinfection virale delta ou C, cause non
virale d’élévation des trasaminases.
Le tableau 2 résume les stades évolutifs
des hépatites chroniques B.
|
|
Hépatite peu active très réplicante |
Hépatite active réplicante |
Hépatite inactive non réplicante |
|
Activité des transaminases |
Normale ou peu élevée |
Elevée |
Normale |
|
ADN viral B sérique |
Très élevé |
Elevé |
Absent |
|
Antigène HBe Virus sauvage Virus mutant |
Présent ++ Absent |
Présent Absent |
Absent Absent |
|
Anticorps anti HBe Virus sauvage Virus mutant |
Absent Présent |
Absent Présent |
Présent Présent |
Le bilan initial
d’une HVB doit comporter le recherche d’une coinfection par le virus D, le VHC,
le VIH, le dosage de l’activité sérique des transaminases, la recherche de
l’AgHBe et des anticorps antiHBe et l’ADN viral B. La biopsie hépatique permet de classer l’HVB en forme active ou
inactive.
Le traitement des
hépatites chroniques à VHB repose sur l’interféron alpha 2a (ROFERONâ)
et 2b (INTRONAâ) à effet anti-viral et immunostimulant
et sur deux analogues nucléosidiques, la lamivudine (ZEFFIXâ)
et l’adéfovir dipivoxil (HEPSERAâ) qui inhibent
la réplication virale, mais sont dépourvus d’action sur l’immunité. La
lamivudine a un risque de mutation voisin de 50% à deux ans.
Le traitement ne dort
être envisagé que chez les malades atteints d’hépatite chronique active.
L’objectif est une séroconversion
AgHBe-anti-HBe. Une réactivation avec réapparition de l’AgHBe est possible.
Ces traitements sont
difficiles à appliquer en zone tropicale, où les stratégies de prévention
doivent être privilégiées. La prévention repose dans las pays à forte
endémicité sur la vaccination de masse à la naissance, alors qu’elle repose
dans les pays à faible endémicité sur la vaccination à la pré-adolescence en
complément de la vaccination des groupes à risque (professionnels de santé,
entourage d’un malade infecté, usagers de drogues et vagabonds sexuels).
En 1992, l’OMS a fixé
comme objectif l’intégration de la vaccination contre l’HVB dans les programmes
de vaccination systématique des enfants de tous les pays avant 1997. En mai
2003, 151 (79%) des 192 Etats Membres de l’OMS vaccinaient systématiquement les
nourrissons et les enfants contre l’HVB. Cependant, sur les 89 Etats Membres de
l’OMS où la prévalence est > 8%, et où la vaccination universelle des
nourrissons contre cette maladie est spécifiquement recommandée, 64 pays
seulement (72%) ont adopté cette stratégie ou comptent le faire en 2003.
L’efficacité de ce
vaccin est largement démontré : un pays comme Taiwan qui a inclus cette
vaccination de routine dans le programme de prévention des nourrissons depuis
1984 voit déjà le nombre de CHC diminuer de moitié chez les enfants de moins de
15 ans.
Les expatriés et
voyageurs sont exposés à un risque élevé d’infection par le VHB (contamination
sexuelle) et doivent être impérativement vaccinés.
Le taux de
séroconversion observé après 3 doses est de 100% chez le nourrisson et de
95%chez l’adulte jeune.
2.2. L’Hépatite à virus D :
Le VHD (ou virus delta)
est un virus défectif qui a besoin pour se multiplier de la présence du VHB.
Il est endémique dans le bassin
méditerranéen, le Proche-Orient, l’Afrique subsaharienne et dans certaines
régions d’Europe de l’est et d’Amérique latine (Venezuela). Il est plus rare en
Asie du sud-est et en Chine.
La contamination se fait selon deux
modalités : coinfection ou surinfection. La co-infection VHB/VHD se
manifeste dans la plupart des cas par une HVB classique. Le VHD n’augmente pas
le risque d’évolution chronique de l’HVB. La double infection VHB/VHD génére
par contre une proportion importante d’hépatites fulminantes. En cas de
surinfection delta d’une hépatite chronique à VHB, le VHD provoque soit une
hépatite aiguë, soit une hépatite fulminante, soit dans 90% des cas une
hépatite chronique delta qui vient compliquer l’HVB chronique, avec une
évolution rapide vers la cirrhose.
Les marqueurs du VHD ne doivent être
recherchés que s’il existe une infection par le VHB. En cas de coinfection, on
trouve les marqueurs de l’infection aiguë par le VHB (AgHBs, anticorps anti-HBc
IgM) et de l’infection aiguë par le VHD (anti-HD IgM). En cas de surinfection,
on trouve l’AgHBs et l’anti HD IgM, mais pas d’anticorps anti-HBc IgM.
2.3. L’Hépatite à virus C
On estime que plus des deux tiers des
sujets infectés par le VHC (170 000 000 de sujets) vivent en zone tropicale.
Le tableau 3 donne le taux de prévalence
et le nombre de patients infectés par le VHC estimé par région tropicale en
1999 :
|
Région |
Taux de prévalence (%) |
Nombre de patients infectés (millions) |
|
Amérique latine Afrique Péninsule arabique Asie du sud-est Chine Océanie Total |
1,7 5,3 2,1 2,4 3,0 0,4 2,9 |
8, 4 31,9 0,8 39,5 38,6 0,1 114,6 |
Les régions les plus touchées sont
l’Afrique du nord au sud, la Chine et l’Asie du sud-est. Plusieurs pays,
notamment en Afrique centrale, ont un taux de prévalence supérieur à 5, voir à
10%. La prévalence à Madagascar varie de 1,2 à 8,8% selon les lieux d’étude.
L’âge est un marqueur de risque
primordial : on note une élévation des anti-VHC au-dessus de l’âge de 35
ans avec un maximum à 40 ans. Le mode de contamination classique esr parentéral
par les transfusions de produits sanguins, les drogues intra-veineuses :
il ne peut expliquer le haut niveau d’endémie observé dans les PED. Le
principal facteur de risque pourrait être les injections parentérales réalisées
dans de mauvaises conditions : matériel non jetable et stérilisé par la
chaleur (la haute prévalence en Egypte, 18,1%, est due au traitement
anti-bilharzien intra-musculaire de 1920 à 1980). La transmission sexuelle et
la transmission materno-fœtale jouent un rôle mineur, mais la transmission
mère-enfant est favorisée en cas de co-infection VIH (30 vs 3%).
Le VHC est un virus à ARN et présente un
taux élevé de mutation. Il y a 6 génotypes majeurs. La répartition des
génotypes montre que les génotypes 4, 5 et 6
prédominent en zone tropicale.
L’infection aiguë par le VHC est
asymptomatique dans 90% des cas. Elle est reconnue par la présence d’anticorps
anti-VHC, présents tardivement (60% au 2ème mois, 95% au 4ème
mois).Par contre, l’ARN du VHC est positif au début de l’infection.
Dix pour 100 des hépatites aiguës sont
symptomatiques, 1% fulminantes.
La persistance des anticorps anti-VHC,
après guérison de la phase aiguë, a une signification variable :
- guérison : ALAT normales, ARN du
VHC négatif,
- développement d’une hépatite
chronique : ALAT en principe élevées, ARN du VHC positif.
L’HVC évolue dans 80% des cas vers la
chronicité, vingt pour cent des hépatites chroniques évoluent vers une cirrhose
et 3 à 5% des cirrhoses évoluent chaque année vers un CHC. Le VHC expliquerait le tiers à la moitié des hépatopathies chroniques, et les deux
tiers des CHC, non liés au VHB, en zone tropicale et notamment en Afrique
noire. Cependant, le VHC est plus souvent observé en cas d’hépatite chronique
ou de cirrhose que de CHC où le virus B garde un rôle prédominant.
Les facteurs influençant l’évolution vers
la cirrhose sont l’âge > 40 ans, la prise d’alcool > 50 g/j., la
co-infection VHB ou VIH.
La décision du traitement d’une hépatite
chronique à VHC est prise après ponction biopsie du foie. Il faut déterminer
avant le traitement la charge virale et le génotype du virus.
Le traitement repose sur une bi-thérapie
interféron a- ribavirine pendant 24 à 48 semaines suivant le génotype
et la charge virale. En cas de génotype 1, 4, 5 et d’une charge virale élevée
ou en cas de co-infection VIH, le traitement est long, de 48 semaines.
Dans l’hépatite
chronique à VHC, la réponse au traitement est jugée sur les ALAT. Trois types
de réponse peuvent être observés :
- absence de normalisation : 50% des
cas,
- normalisation pendant le traitement,
mais réaugmentation des ALAT dans les 12 mois suivant l’arrêt du
traitement : 25% des cas
- normalisation pendant le traitement et
persistance de taux normaux après arrêt du traitement : 25% des cas. Dans
ce type de réponse, l’ARN du VHC s’est négativé.
Les difficultés du diagnostic
immunologique et du traitement dans les PED sont évidentes.
La grande variabilité génétique du VHC
rend difficile la mise au point d’un vaccin.
La prévention dans les PEV repose sur le
dépistage systématique des anticorps anti-VHC dans les dons du sang et
l’utilisation de matériel à usage unique.
L’infection simultanée par le VHB et le VHC reste peu
fréquente < 5% des cas. Elle favorise l’évolution vers la cirrhose.
L’infection à VIH/SIDA augmente la réplication virale du
VHC et surtout double la fréquence d’évolution vers la cirrhose.
2.4.
L’Hépatite due au virus G
Sa découverte date de 1996. Son mode de transmission
essentiel est parentéral, mais une transmission materno-fœtale a été rapportée.
La prévalence du VHG chez les donneurs de sang est variable selon les
régions : 0,7% au Japon, 4% en France, 27% en Afrique.
Le diagnostic immunologique repose sur la détection des
anticorps anti-E2 ou la présence de l’ARN du VHG.
Le rôle pathogène du VHG n’apparaît pas évident. Le VHG
n’explique pas les hépatites fulminantes non A à non E et aucun cas d’hépatite
chronique n’a été diagnostiqué après quelques années de surveillance chez les
sujets porteurs du VHG.
Le VHG pourrait agir comme
co-facteur : la co-infection avec le VHC est très fréquente, mais elle ne
modifie ni la clinique, ni les résultats thérapeutiques ; la co-infection
avec le VIH est aussi fréquente et aurait paradoxalement un effet protecteur.
2.5. L’Hépatite due au TTV
Sa découverte date de 1997. Le
diagnostic repose sur la mise en évidence de l’ADN du TTV. Sa transmission est
parentérale. Il pourrait être responsable d’ hépatites post-transfusionnelles.
Le TTV serait très répandu, mais sa prévalence étudiée chez les donneurs de
sang varie beaucoup d’un continent à
l’autre : elle est de 10% au Japon, de 1,5% en France, de 83% en Gambie.
Au cours des hépatites chroniques à VHB ou à VHC, la prévalence moyenne du TTV
est de 13%, sans influence sur la sévérité de l’hépatopathie. La pathogénicité
du TTV est toujours incertaine.
La
vaccination contre l’HVB doit être impérativement intégrée au PEV dans les pays
de forte endémie. En attente de vaccins disponibles, l’ HVC et l’HVE doivent
bénéficier de mesures de prévention, toujours difficiles à mettre en pratique
en zone tropicale.
Références
Molinié C., Desrame J. L’hépatite E. Med Trop.,
1996, 56, 285-288.
Debonne J.M., Nicand E., Boutin J.P., Carre D., Buisson Y.
L’hapatite C sous les tropiques. Med. Trop., 1999, 59, 508-510.
Zoulim F. Vaccination contre le virus de l’hépatite
B : données actuelles. Med. Trop., 1999, 59, 503-507.
Lepage C., Gagnaire A., Colin C., Hillon P. Traitement de
l’hépatite chronique B : les conclusions de la conférence internationale
de consensus organisée par l’European
association for the study of the liver (EASL). Genève, 13-14 septembre
2002. Mt thérapeutique, 2003, 9, 102-106.
OMS. Progrès réalisés sur la voie de la vaccination des
enfants contre l’hépatite B, 2003. REH, 2003, 78, 366-370.
Iconographies
Répartition mondiale des hépatites A, B, C.
Etats Membres de l’OMS qui ont une politique de vaccination
systématique des nourrissons ou des enfants contre l’hépatite B, mai 2003.